За Гейбом и Лиан теперь ведётся охота после того, как они раскрыли причастность Агентства к вирусу Syphon Filter. Оперативник Агентства Диллон Морган берёт в плен Лиан на складах ФарКом, заставляя тем самым Гейба и команду биохимической защиты, встретиться с бывшей сотрудницей Агентства — Терезой Липан. Но они не смогли, так как истребители Агентства сбивают их транспортный самолёт над горами в Колорадо, и Гейб с лейтенантом команды биохимической защиты Джейсоном Чейнсом направляются вниз по горам в поисках сбитого самолёта и, находившихся в нём, дисков с данными. Майкл Арчер пытается остановить их любой ценой. Группа конспираторов, включаю Мару Арамову и директора Агентства Лайла Стивенса, обещают доставить вирус китайскому генералу по имени Ши Хао. Тем временем, Лиан приходит в себя на американской военной авиабазе, где Морган и ещё два оперативника работают с доктором Эльзой Вейссенгер из компании ФарКом, чтобы извлечь заражённую плазму из подопытных людей. Лиан узнаёт, что один из подопытных — Фаган, который был ещё жив после выстрела и сотрудники Агентства успели взять у него образец плазмы. В конце концов, Лиан сбегает из медицинского корпуса и допрашивает агента Томаса Холмана и узнаёт об операциях, планируемых Морганом для выставочного центра ФарКом, чтобы найти расшифровочные диски. Она покидает базу на вертолёте и объединяется с Логаном, чтобы отбить отряды Арчера. Гейб убивает Арчера, пока тот пытался ускользнуть, и захватывает данные ФарКом. Гейб, Лиан и Тереза преследуют Холмана до экспо центра и нейтрализуют Моргана, до того как он получает диски, которые искал. После расшифровки данных ФарКом, Тереза понимает, что некоторая информация отсутствует. Другая часть должна быть у Юрия Грегорова, командира русских войск, который появлялся на складах, перед тем как Логан улетел. Так как Лиан и Юрий знали друг друга, они договорились встретиться в Москве. Арамова вмешивается в их встречу и преследует Грегорова. Потом выясняется, что это был всего лишь самозванец, работавший на Мару и пытавшийся найти недостающую часть данных. Он сознаётся, что настоящий Грегоров находится в русской тюрьме в Алжире, в которой когда-то держали Лиан. Грегоров раскрыл крота, который хотел продать вирус Ши Хао, поэтому вмешалась Арамова. Лиан отправляется в тюрьму, чтобы остановить казнь Григорова, но слабеет от вируса. Гейб забирает её обратно в штаты, в то время как Григоров обещает разделаться с Ши Хао. Гейб и Тереза возвращаются в безопасное место в Вирджинии к Лоуренсу Муджари — внештатному патологу. Они решают обменять недостающую часть данных ФарКом на вакцину для Лиан. В лаборатории Агентства в Нью-Йорке Гейб попадает в ловушку Стивенса, но ему удаётся сбежать и заставить доктора Вейссингер дать ему вакцину. Так же Гейб встречает Ченса, выжившего после миссии в Колорадо и освобождает его. Совершив фантастический побег из лабораторий и выбравшись на поверхность, Гейб поспешил назад к вертолёту, но провалился в канализацию из-за того, что Стивенс и несколько оперативников Агентства уничтожили часть улиц. К счастью, Гейбу и Терезе удалось прижать Стивенса и хладнокровно его убить. Они пробрались к вертолёту и встретили там Ченса в непробиваемой броне. Ченс стреляет в Терезу. Всё это время он работал на Агентство. Гейб догадывался об этом с тех пор, как Агентство вычислило его в горах в Колорадо. Завязывается перестрелка, и Гейб убивает человека, которому он доверял, из специального дробовика, который буквально затолкал Ченса под винты вертолёта. Тем не менее Тереза погибла. Репортаж новостей повествует о том, что существование Агентства теперь рассекречено и государственный секретарь США Винсент Хадден обещает, что государство займётся расследованием. Гейб лечит Лиан, и они хоронят Терезу. Он, Лиан и Лоуренс стоят у могилы и обещают бороться, в то время как за ними наблюдают солдаты. Хадден и Арамова сходят с вертолета, и она говорит, что Администрация вскоре позволит Хаддену стать президентом. Он мог покончить с этим здесь и сейчас, но у Хаддена другие планы на счёт Гейба.